NEUROFIBROMATOSE

INTRODUÇÃO

• O termo neurofibromatose (NF) é aplicado a duas patologias genéticas, localizadas nos cromossomos 17 e 22, denominadas respectivamente de NF tipo 1 e NF tipo 2, com poucas características em comum entre si e particularidades individuais que permitem fazer uma nítida distinção entre elas. Caracteriza-se principalmente pela presença de hamartomas que se originam das células de Schwann de nervos periféricos e cranianos e células gliais do sistema nervoso central (SNC). A mais comum é a neurofibromatose do tipo 1 (NF1, síndrome de von Recklinghausen ou neurofibromatose periférica), com uma incidência na população de 1: 3500 responsável por cerca de 90% de todos os casos e, a do tipo 2 (NF2, neurofibromatose acústica bilateral, neurofibromatose central), mais rara, com uma incidência em torno de 1: 50000.
  Trata-se de um transtorno genético com expressões fenotípicas diversas, constituindo um verdadeiro desafio para diversas especialidades médicas, pois tendo um caráter pleiotrópico, costuma acometer vários setores do organismo.
  A neurofibromatose tem sido observada em diferentes partes do mundo, em todas as raças, com correlação idêntica entre homens e mulheres. Metade de todos os casos é de novas mutações, isto é, sem antecedentes familiares. É autossômica dominante com penetração completa. Pode aparecer ao nascimento, mas freqüentemente manifesta-se tardiamente, especificamente durante a puberdade, na gravidez ou na menopausa e tem progressão crônica ao longo dos anos.
  Pode-se afirmar que a NF é um dos distúrbios monogênicos mais freqüentes na infância, sendo considerada a mutação autossômica dominante espontânea "nova" mais comum nos seres humanos, gerando quadros clínicos diversos, e hoje são citadas variações de acometimento sistêmicos, com classificação da doença em até sete formas: as clássicas 1,2 e mais as 3, 4, 5, 6 e 7.
  Descrita em 1849 por Robert William Smith, só veio a se tornar conhecida em 1882, após a clássica descrição de Friedrich Daniel von Recklinghausen e, pasados mais de 100 anos, hoje pouco ainda se conhece em relação a diversos aspectos deste distúrbio genético.

• Caracteristicas clínicas

• Neurofibromatose Tipo 1
  A neurofibromatose tipo 1 é uma doença progressiva que afeta primariamente o crescimento celular de tecidos neurais e possui diferentes classificações: doença neurocutânea, facomatose, neurocristopatia, síndrome de predisposição hereditária ao câncer e síndrome macrossômica. Apresenta expressividade variável, entre diferentes famílias, entre diferentes indivíduos de uma mesma família e entre diferentes segmentos de um mesmo indivíduo.
  Entre as principais manifestações clínicas da doença estão:
  - manchas de coloração café-com-leite, ovaladas e margens bem definidas; e as efélides(sardas) inguinais e axilares, que têm entre 1mm e 3mm de diâmetro e ocorrem agrupadas geralmente em regiões de superposição de pele.
  - tumores da bainha dos nervos periféricos(neurofibromas) que se apresentam como massas focais bem definidas que normalmente aparecem na puberdade e podem estar associados a prurido, denominada de foma discreta, sendo classificados como cutâneos ou subcutâneos. Em outra forma de apresentação envolvem múltiplos fascículos ou ramos de nervos e podem crescer exageradamente, apresentando degeneração maligna, tumores malignos da bainha dos nervos periféricos(TMBNP), sendo denominados de plexiformes podendo ser classificados como difusos ou nodulares.
  - nódulos de Lisch são hamartomas pigmentados na íris, geralmente bilaterais e aparecem após os 10 anos, sem causar comprometimento da visão,sendo sua detecção feita pela lâmpada de fenda, estando presente em 79,3% dos pacientes com diagnóstico de NFl e 58,3% dos pacientes com formas atípicas.
  - gliomas ópticos, classificados como astrocitomas pilocíticos grau I, normalmente benignos, silenciosos com aparecimento nos 6 primeiros anos de vida e uma incidência maior em meninos e menor na raça negra.
  - lesões ósseas características são a escoliose displástica, a pseudoartrose tibial e os fibromas ossificantes.
  
  O diagnóstico é feito, quando o paciente apresenta dois ou mais dos critérios desenvolvidos pela US NIH – Consensus Development Conference (1988), estes critérios têm alta sensibilidade e especificidade em adultos.
  
• Critérios Diagnósticos
  
• seis ou mais manchas café-com-leite maiores que 5mm em indivíduos pré-puberais ou maiores que 15mm depois da puberdade
  
• dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou 1 ou mais neurofibromas plexiformes
  
• sardas axilares ou inguinais
• tumor na via óptica
  
• dois ou mais nódulos de Lisch
  
• lesão óssea característica
  
• um parente de primeiro grau afetado (com um parente cumprindo 2 dos critérios acima)
  
  Outras alterações neurológicas incluem déficit cognitivo, alterações de coordenação motora, alterações de comportamento e/ou psiquiátricas, cefaléia, epilepsia, estenose de aqueduto de Sylvius, alterações cerebrovasculares e objetos brilhantes não identificados (OBNIS) que aparecem na ressonância magnética do encéfalo, sem apresentar efeito de massa ou realce após o contraste. Alterações esqueléticas podem incluir também: baixa estatura, macrocefalia, genu varo ou valgo, deformidade esternal, displasias vertebrais, displasia da asa do esfenóide e displasias craniofaciais.
  
  Entre as alterações cardiológicas estão hipertensão arterial sistêmica idiopática ou relacionada com feocromocitoma ou estenose da artéria renal por neurofibroma, cardiopatias congênitas e vasculopatias. As alterações endócrinas mais comuns são as puberais (puberdade precoce ou tardia) e a exacerbação da doença durante a gravidez.
  
  A NF1 é uma síndrome de predisposição hereditária ao câncer e entre as neoplasias mais comuns estão os tumores malignos da bainha dos nervos periféricos, que devem ser suspeitados quando há dor ou alteração de tamanho ou consistência de um neurofibroma plexiforme. Os gliomas não-ópticos, quando ocorrem, têm risco de malignização maior do que o da população em geral. Também é comuns a ocorrência de neoplasias hematológicas, principalmente leucemias e linfomas não-Hodgkin. Os feocromocitomas têm forte associação com NF1, geralmente acometem as adrenais de indivíduos adultos, são bilaterais e malignos em 10% casos. Outros tumores que ocorrem associados à NF1 são carcinóides, rabdomiossarcomas, tumores da crista neural e tumor de Wilms.
  
  O acompanhamento de um paciente com NF1 deve incluir história familiar, avaliação oftalmológica, radiografia de esqueleto, ultrassonografia de abdome e, em casos especiais, tomografia computadorizada de crânio e triagem para feocromocitoma. Deve ser anual para adultos e semestral para crianças, realizado por uma equipe multidisciplinar familiarizada com a história natural da doença.

• Neurofibromatose Tipo 2
  
• A NF2 é o tipo mais raro da NF e suas manifestações clínicas são mais severas do que as da NF1. Quase todos os indivíduos com NF2 desenvolverão tumores nos dois nervos auditivos (também chamado tumores do oitavo nervo craniano).
  Indivíduos com NF2 podem desenvolver um tipo particular de catarata, opacidade subcapsular lenticular juvenil, ou poderá ter outro tipo de problema com os olhos.Todos os indivíduos com NF2 tem risco de perda da audição e visão, por isso é muito importante fazer um acompanhamento com um oftalmologista para que seja detectada qualquer alteração precoce que possa ser tratada. O aparecimento da catarata pode se iniciar por volta dos 20 anos de idade.
  
• Critérios diagnósticos:
  
• 1. Schwannomas vestibulares bilaterais.
  
• 2. Um parente de primeiro grau com NF2, mais :
  a) um schwannoma vestibular ou
  b) dois dos seguintes:
  - meningioma,
  - schwannoma
  - glioma
  - opacidade juvenil subcapsular posterior do cristalino
  - calcificações cerebrais (especialmente nos plexos coróides, no córtex cerebelar e na superfície do córtex cerebral).

• 3. Dois dos seguintes:
  a) um schwannoma vestibular
  b) meningiomas múltiplos
  c) outro schwannoma, glioma, neurofibroma, opacidade subcapsular posterior do cristalino ou calcificações cerebrais.
  

• Outras formas de Neurofibromatose
  
• Não há dúvida de que NF1 e NF2 são doenças distintas. Contudo, há pacientes que apresentam superposição dos sintomas e sinais de ambas (formas intermediárias de Riccardi). Isto ocorre quando o paciente preenche os critérios para NF2 e mostra clinicamente também lesões da NF1 (como neurofibromas e manchas café com leite). A genética destes pacientes não está clara.
  
  
  É muito importante haver uma orientação para o portador de NF e de seu cônjuge a respeito dos riscos de uma gravidez. O médico não deve interferir na decisão do casal.
  Para os filhos de pacientes com NF, existe um risco real de 50% de recorrência em ambos os sexos, com penetrância vertical de 100% e expressão variável, com mínimo de 25% a 30% de risco moderado a severo.
  Neurofibromas que crescem mais durante a gravidez podem, em alguns casos, diminuírem de tamanho depois que a criança nascer. Isso pode ocorrer devido ao edema generalizado e acúmulo de líquidos que naturalmente ocorre durante a gravidez ou este crescimento pode ser estimulado pelo aumento dos níveis de estrógeno que estão normalmente associados à gravidez.
  
  A neurofibromatose contribui para múltiplos estressores psicossociais. Problemas no desenvolvimento da expressão podem afetar o desenvolvimento acadêmico, a auto-estima e as atividades sociais do indivíduo.
  Com os recentes avanços na área da genética, atualmente há meios para se diagnosticar a NF. Em alguns casos é possível fazer um diagnóstico pré-natal. Por isso, a orientação de um especialista é imprescindível. A neurofibromatose é uma doença genética comum, o que significa que muitos profissionais de saúde se deparariam com no mínimo alguns casos durante suas vidas profissionais mas não o suficiente para se tornarem especialistas.
  Esta enfermidade é um verdadeiro desafio para diversas especialidades médicas pois sua manifestação e severidade variam em cada paciente.
  Pouco ainda se sabe sobre diversos pontos desta patologia genética. Acredita-se que as novas pesquisas no campo da gene-terapia e de modernos exames trarão resultados animadores e um conforto muito grande para os pacientes e seus familiares.
  
  Bibliografia
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Autor: Eraldo dos Santos professor de clinica médica da Faculdade de Medicina da FTESM